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Jun 08, 2023

Contaminación por nitratos en el agua potable y resultados adversos en la reproducción y el parto: una revisión sistemática y meta

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 563 (2023) Cita este artículo 2254 Accesos 4 Citas 1 Detalles de Altmetric Metrics La exposición a bajos niveles de nitrato en el agua potable puede tener efectos adversos

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 563 (2023) Citar este artículo

2254 Accesos

4 citas

1 altmétrica

Detalles de métricas

La exposición a niveles bajos de nitrato en el agua potable puede tener efectos reproductivos adversos. Revisamos la evidencia sobre la asociación entre el nitrato en el agua potable y los resultados reproductivos adversos publicados hasta noviembre de 2022. Se incluyeron ensayos aleatorios, estudios de cohortes o de casos y controles publicados en inglés que informaron la relación entre la ingesta de nitrato del agua potable y el riesgo de resultados perinatales. . Se utilizaron modelos de efectos aleatorios para agrupar los datos. Tres estudios de cohorte mostraron que el nitrato en el agua potable se asocia con un mayor riesgo de parto prematuro (odds ratio para 1 mg/L de NO3-N aumentado (OR1) = 1,01; IC del 95 %: 1,00; 1,01; I2 = 23,9 %, 5.014.487 participantes; comparando los grupos de mayor exposición a nitratos versus los de menor exposición agrupados OR (ORp) = 1,05; IC del 95 %: 1,01; 1,10; I2 = 0 %, 4.152.348 participantes). Los estudios de casos y controles mostraron que el nitrato en el agua potable puede estar asociado con un mayor riesgo de defectos del tubo neural OR1 = 1,06; IC del 95 %: 1,02 a 1,10; 2 estudios, 2196 participantes; I2 = 0%; y ORp = 1,51; IC del 95%: 1,12; 2,05; 3 estudios, 1501 participantes; I2 = 0%). La evidencia de una asociación entre el nitrato en el agua potable y el riesgo de bebés pequeños para la edad gestacional, cualquier defecto de nacimiento o cualquier defecto cardíaco congénito fue inconsistente. El aumento de nitrato en el agua potable puede estar asociado con un mayor riesgo de parto prematuro y algunas anomalías congénitas específicas. Estos hallazgos justifican una revisión periódica a medida que se dispone de nueva evidencia.

El nitrato es un ion soluble en agua compuesto de nitrógeno y oxígeno con la fórmula química NO3-. Es un ion natural que forma parte del ciclo del nitrógeno que implica el intercambio de nitrógeno entre la atmósfera, la tierra y los organismos vivos1. En los seres humanos, la principal ingesta de nitratos proviene de los alimentos; Las verduras constituyen al menos el 85% del consumo de nitratos2. El agua potable normalmente aporta sólo un pequeño porcentaje de la ingesta total de nitratos según los hábitos de consumo. Por ejemplo, en Nueva Zelanda, menos del 10% de la ingesta total de nitratos proviene del agua potable y la mayor parte del resto proviene de la dieta3. Sin embargo, si la concentración de nitrato en el agua potable es alta, puede contribuir con una proporción mucho mayor de la ingesta total de nitrato.

El nitrógeno es muy importante para la nutrición y el crecimiento de las plantas, ya que las plantas lo incorporan en la síntesis de aminoácidos y, por lo tanto, se usa comúnmente en fertilizantes inorgánicos. Sin embargo, debido a que el nitrato es altamente soluble en agua, se filtra muy fácilmente a través del suelo y al agua subterránea, particularmente después de fuertes lluvias. Alrededor del 80% al 90% del agua dulce del mundo proviene de aguas subterráneas4, y el 50% de la población total depende de estas aguas para beber diariamente5. El uso cada vez mayor de fertilizantes artificiales, la eliminación de desechos, particularmente de la cría de animales, y los cambios en el uso de la tierra se han convertido en contribuyentes importantes al aumento progresivo de los niveles de nitrato en los suministros de aguas subterráneas1.

El valor guía actual de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el nitrato en el agua potable es 50 mg/L como nitrato (NO3-) o 11,3 mg/L como nitrógeno nitrato (NO3-N) (multiplicar NO3- mg/L por 0,2259). 1. Esta concentración es aproximadamente equivalente al nivel máximo de contaminante (MCL) federal actual de los EE. UU. para nitrato en el suministro público de agua potable de 10 mg/L como NO3-N. Este límite se estableció para proteger contra la metahemoglobinemia en los bebés, o síndrome del bebé azul, la consecuencia de salud más ampliamente reconocida por la exposición elevada a nitratos6.

Si bien existe cierta evidencia de que el nitrato en el agua potable está asociado con el cáncer colorrectal7,8,9,10,11, recientemente también se ha planteado el potencial de efectos reproductivos adversos de la exposición crónica a niveles bajos de nitrato12,13,14,15. Los estudios en animales han indicado que el nitrato de la madre puede atravesar la placenta, afectar al feto en el útero y aumentar los resultados adversos, como aborto, defectos de nacimiento, gastrosquisis, microftalmia, anoftalmia e hipoplasia craneofacial16,17,18,19,20.

El mecanismo propuesto para que el nitrato cause resultados adversos en el parto es a través de su reducción a nitrito, lo que lleva a la transformación de hemoglobina en metahemoglobina, que no puede transportar oxígeno, reduciendo así la transferencia de oxígeno a las células del cuerpo21,22. Se ha sugerido que los niveles de nitrato en plasma fetal pueden ser más altos que los de la madre porque el nitrato o el nitrito pueden transferirse al feto23 y la hemoglobina fetal es especialmente vulnerable a la oxidación. Además, la defensa antioxidante es relativamente deficiente en los recién nacidos e, incluso cuando los antioxidantes están presentes, no mitigan completamente el estrés oxidativo/nitrosativo ni sus consecuencias24. Además, dado que el agua no contiene antioxidantes, la ingesta de nitratos del agua potable puede ser más dañina que la consumida de alimentos que pueden contener antioxidantes. Otros mecanismos propuestos para los posibles efectos del nitrato en la salud reproductiva incluyen la creación de compuestos N-nitroso y alteraciones tiroideas y endocrinas8,25.

Varios estudios epidemiológicos en humanos han informado una asociación entre la exposición prenatal a nitratos y resultados reproductivos adversos, incluidas anomalías congénitas, nacimientos prematuros, bajo peso al nacer y bebés pequeños para la edad gestacional (PEG)13,26,27,28,29. Dos revisiones sistemáticas anteriores han evaluado la asociación entre la ingesta materna de nitratos y el riesgo de defectos del tubo neural30, defectos congénitos y parto prematuro31, pero las exposiciones incluyeron la ingesta de nitratos a través de alimentos y medicamentos, así como del agua potable.

El propósito de este estudio fue revisar sistemáticamente la evidencia publicada para determinar la asociación entre la exposición humana al nitrato en el agua potable y resultados adversos reproductivos y del parto. Este estudio se centró en el contexto internacional pero utiliza ejemplos de Nueva Zelanda.

En total, se identificaron 1005 registros a partir de la búsqueda en bases de datos. Después de eliminar los duplicados, completamos la selección de títulos y resúmenes de 544 registros y luego la selección de texto completo de 94 registros, de los cuales 65 no cumplieron con nuestros criterios de inclusión. Dieciséis estudios (29 registros) cumplieron con los criterios de inclusión (Fig. 1).

Diagrama de flujo de los estudios incluidos.

Entre los 65 registros que no cumplieron con los criterios de diseño del estudio para esta revisión, identificamos seis estudios de prevalencia ecológicos, tres transversales y uno basado en registros que exploran la asociación entre la exposición a nitratos en el agua potable y los resultados adversos reproductivos y del parto. Estos diez estudios se incluyeron en el análisis cualitativo y se presentan como evidencia adicional.

Los 16 estudios incluidos en el análisis se publicaron entre 1982 y 2022 e incluyeron 7.268.991 participantes (rango de 394 a 4.160.998). Cinco fueron estudios de cohortes realizados en Dinamarca(2), Francia(1), Estados Unidos(1) y Suecia(1). Los otros once fueron estudios de casos y controles en EE. UU. (7), Canadá (2), Australia (1) y Suecia (1). Las características del estudio se describen en la Tabla 1.

Según la Escala de Newcastle-Ottawa (NOS) (Tabla 2), los cinco estudios de cohortes y cuatro de los once estudios de casos y controles se consideraron de alta calidad; siete de los once estudios de casos y controles se evaluaron como de calidad moderada.

Cuatro estudios informaron los odds ratios (OR) para el parto prematuro, un estudio informó los OR para el PEG y dos estudios informaron los OR para el bajo peso al nacer, pero no fue posible agrupar los datos sobre la combinación de ninguno de estos resultados.

Cuando se analizó como una relación lineal, hubo una asociación entre el nitrato en el agua potable y el parto prematuro (3 estudios de cohorte, 5.014.487 participantes; OR para 1 mg/L (OR1) = 1,01; IC del 95 %: 1,00, 1,01; I2 = 23,9 % , figura 2a). También hubo una asociación al comparar la exposición más alta a nitratos con la exposición más baja (3 estudios de cohorte, 4.152.348 participantes; OR agrupado (ORp) = 1,05, IC del 95 %: 1,01, 1,10, I2 = 0 %, Fig. 2b). Al comparar las exposiciones combinadas más altas a nitratos con la exposición más baja no se mostró una asociación significativa (3 estudios de cohorte, 5.023.271 participantes; ORp = 1,08; IC del 95 %: 0,99 a 1,17; I2 = 47,2 %, Fig. 2c). Sin embargo, un estudio de casos y controles48 informó que no había asociación entre el nitrato en el agua potable y el parto prematuro.

Parcela forestal para la asociación entre nitrato en agua potable y parto prematuro. (a) Relación lineal; (b) Exposición más alta versus más baja; (c) Todos combinados con exposición más alta versus la más baja.

Un estudio de cohorte36 informó una asociación inversa débil entre el nitrato en el agua potable y cualquier defecto congénito al tratar el nitrato como una variable continua (1 estudio de cohorte, 1.018.914 participantes; OR1 = 0,98; IC del 95 %: 0,97 a 1,00). Cuando se analizaron como una relación lineal, los hallazgos de dos estudios de casos y controles27,46 no mostraron una asociación entre el nitrato en el agua potable y ningún defecto congénito (2 estudios de casos y controles, 2676 participantes; OR1 = 1,13; IC del 95 %: 0,92 a 1,38). ;I2 = 69,7% (Figura 3a); sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa. La comparación de los grupos de mayor exposición a nitratos con los de menor exposición no mostró una asociación significativa entre el nitrato en el agua potable y cualquier defecto congénito (2 estudios de casos y controles, 1150 participantes, ORp = 2,32; IC del 95 %: 0,99 a 5,42; I2 = 41,0 %; Fig. 3b), pero la comparación de todas las exposiciones más altas combinadas con el grupo de exposición más baja mostró evidencia de una asociación entre el riesgo de cualquier defecto congénito y el nitrato en el agua potable (2 estudios de casos y controles, 2676 participantes; ORp = 2,17, IC del 95%). 1,31, 3,60; I2 = 57,7%, figura 3c). Aschengrau43 informó que no había evidencia de una asociación entre la concentración detectable de nitrato en el agua potable y ningún defecto de nacimiento.

Parcela forestal para la asociación entre el nitrato en el agua potable y cualquier defecto de nacimiento. (a) Relación lineal; (b) Exposición más alta versus más baja; (c) Todos combinados con exposición más alta versus la más baja.

Un estudio de cohorte36 informó que no había evidencia de una asociación entre el nitrato en el agua potable y cualquier defecto del tubo neural. Sin embargo, cuando se analizan como una relación lineal, los hallazgos de los estudios de casos y controles mostraron una relación significativa entre el nitrato en el agua potable y los defectos del tubo neural (2 estudios, 2196 participantes; OR1 = 1,06; IC del 95 %: 1,02 a 1,10; I2 = 0 % ; Figura 4a). También hubo una asociación entre el nitrato en el agua potable y los defectos del tubo neural al comparar los grupos con mayor y menor exposición a nitrato (3 estudios, 1501 participantes; ORp = 1,51, IC del 95 %: 1,12, 2,05; I2 = 0 %; Fig. 4b ) y al comparar todo el grupo combinado de mayor exposición versus el grupo de menor exposición (3 estudios, 2306 participantes; ORp = 1,40, 95% 1,14, 1,71; I2 = 0%; Fig. 4c). Sin embargo, no hubo evidencia de una asociación entre el nitrato en el agua potable y la espina bífida al comparar los grupos de exposición más alta versus los más bajos (2 estudios de casos y controles, número de participantes desconocido; ORp = 2,84, IC del 95 %: 0,90 a 8,97; I2 = 44,3%) o al comparar todos los grupos combinados de mayor exposición a nitratos versus el de menor exposición (2 estudios de casos y controles, número de participantes desconocido; ORp = 2,69, IC del 95% (0,69, 10,49); I2 = 56,9%). Tampoco hubo asociación entre el nitrato en el agua potable y la anencefalia al comparar los grupos de mayor exposición con los de menor exposición (2 estudios de casos y controles, número de participantes desconocido; ORp = 0,82; IC del 95 %: 0,50 a 1,36; I2 = 0,0 %), o al comparar todos los grupos combinados de mayor exposición a nitratos versus el de menor exposición (2 estudios de casos y controles, número de participantes desconocido; ORp = 0,71; IC del 95 %: 0,48 a 1,05; I2 = 0,0 %).

Diagrama de bosque para la asociación entre nitrato en agua potable y defectos del tubo neural. (a) Relación lineal; (b) Exposición más alta versus más baja; (c) Todos combinados con exposición más alta versus la más baja.

No hubo datos suficientes para permitir el análisis de la relación lineal. No hubo evidencia de una asociación entre el nitrato en el agua potable y cualquier defecto cardíaco congénito al comparar el grupo de exposición más alta versus el más bajo a nitrato (2 estudios de cohorte, número de participantes desconocido; ORp = 1,08, IC del 95%: 0,96, 1,20; I2 = 19,7% (figura 5a). Sin embargo, al comparar todos los grupos combinados de mayor exposición a nitratos versus el de menor exposición, hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios (2 estudios de cohortes, número de participantes desconocido; ORp = 1,05; IC del 95 %: 0,89 a 1,24; I2 = 63,9 %; Fig. 5b). .

Parcela forestal para la asociación entre el nitrato en el agua potable y cualquier defecto cardíaco. (a) Exposición más alta versus más baja; (b) Todos combinados con exposición más alta versus la más baja.

No hubo datos suficientes para permitir el metanálisis de cualquiera de los otros resultados. La dirección de los hallazgos de los estudios incluidos se resume en la Tabla 3, y los resultados detallados de los estudios individuales se proporcionan en la Tabla S1.

Aschengrau43 no encontró asociación entre el nitrato en el agua potable y la muerte neonatal. Thomsen37 y Aschengrau42 no informaron asociación entre el nitrato en el agua potable y la muerte fetal. Aschengrau43 encontró una disminución en la frecuencia de abortos espontáneos con cualquier nivel detectable de nitrato. Sin embargo, Ebdrup33, en un gran estudio de cohorte, informó que no había asociación entre el nitrato del agua potable y el riesgo de pérdida del embarazo. El análisis continuo indicó un riesgo de pérdida del embarazo en los grupos de menor exposición a nitratos durante el primer trimestre.

Migeot38 informó que la exposición al segundo tercil (3,19–6,10 mg/L NO3-N) de nitrato en comparación con la exposición al tercil más bajo (< 3,19 mg/L NO3-N) se asoció con un posible mayor riesgo de nacimiento PEG (OR = 1,74, IC del 95%: 1,10, 2,75), pero no hubo asociación entre la exposición a los terciles más altos (> 6,10 mg/L NO3-N) y más bajos de nitrato con el nacimiento PEG (OR = 1,51, IC del 95%: 0,96, 2,40) 38.

Coffman13 y Liu48 no informaron asociación entre el nitrato en el agua potable y el bajo peso al nacer, aunque en comparación con el grupo de exposición más baja (≤ 0,23 mg/L NO3-N), Coffman13 informó que todos los demás grupos de exposición se asociaron con una pequeña disminución en el nacimiento. peso. También informaron que la longitud corporal media al nacer disminuyó con el aumento de nitrato en el agua potable, pero sólo en el segundo grupo de mayor exposición (1,13 a ≤ 5,65 mg/L NO3-N), no en el grupo de mayor exposición (> 5,65 mg/L NO3- NORTE). No informaron ninguna asociación entre el nitrato en el agua potable y la circunferencia de la cabeza al nacer.

Stayner36 informó que no había asociación entre el nitrato en el agua potable y las deficiencias de las extremidades o los defectos de las fisuras orales. Sin embargo, Brender28 informó que, en comparación con el tercil más bajo (< 0,71 mg/L), los lactantes expuestos al tercil más alto (> 3,5 mg/L NO3-N) de nitrato en el agua potable tenían un riesgo potencial mayor de deficiencias en las extremidades y hendiduras bucales. defectos.

Tanto un estudio de cohorte36 como un estudio de casos y controles49 informaron que no había asociación entre el nitrato en el agua potable y los defectos de la pared abdominal/gastrosquisis.

Blake50 utilizó un análisis espacial para explorar la relación entre el nivel de exposición a nitratos dentro de los códigos postales y el bajo peso al nacer. Los autores informaron que no había correlación entre el bajo peso al nacer y los niveles peligrosos de nitrato (> 10 mg/L como NO3-N). Dos estudios ecológicos15,26 de la misma cohorte exploraron la asociación entre las concentraciones promedio de nitrato a nivel de condado en el agua potable y resultados adversos en el parto. La exposición prenatal al nitrato en el agua potable se asoció con un posible mayor riesgo de deficiencias en las extremidades, pero no se encontró asociación entre la exposición prenatal al nitrato en el agua potable y el parto prematuro, el bajo peso al nacer, los defectos del tubo neural o las fisuras orales. Sin embargo, Bukowski51 exploró la asociación entre la concentración de nitrato en el agua potable a nivel de código postal residencial y el bajo peso al nacer y el parto prematuro e informó que la exposición prenatal a una concentración mediana de nitrato > 3,1 mg/L se asoció con el parto prematuro y el bajo peso al nacer. Mattix52 vinculó las tasas mensuales de defectos de la pared abdominal con la concentración mensual de nitrato en el agua superficial, y no informó ninguna asociación entre los niveles de nitrato en el agua superficial y la tasa mensual de defectos en la pared abdominal. Winchester53 relacionó la concentración media mensual de nitrato con defectos de nacimiento y encontró que no había asociación entre el aumento del nivel de nitrato (1,31 ± 0,20 vs. 0,16 ± 0,02 mg/L en log) en abril-julio (picos anuales de nitratos) y la espina bífida, la hendidura oral , defectos del sistema circulatorio, síndrome de Down, gastrosquisis, defectos urogenitales y pie zambo o fisura bucal. Ouattara54 evaluó la aparición de defectos congénitos y las concentraciones de nitrato recolectadas en los límites de las cuencas hidrográficas seleccionadas de Nebraska, y observó una asociación positiva entre los altos niveles de nitrato (> 6,94 mg/L) en el agua potable y la prevalencia de defectos congénitos con una tasa de incidencia de 1,44 (1,40). –1,50). Dos estudios transversales55,56 vincularon los registros de nacimiento y los registros de altas hospitalarias maternas e infantiles con el conjunto de datos CalEnviro Screen 3.0 de la herramienta de detección de salud ambiental de las comunidades de California para explorar la relación entre el parto prematuro, la hipertensión gestacional, la eclampsia y los factores ambientales, incluido el nitrato en el agua potable. . Los investigadores informaron que el nitrato en el agua potable está potencialmente asociado con el parto prematuro en California. No hubo pruebas suficientes que sugirieran que el nitrato en el agua potable estuviera asociado con trastornos hipertensivos o eclampsia durante el embarazo. Sin embargo, Super57 encontró que no había asociaciones entre el agua de pozo con regiones altas de nitrato (> 4,518 mg/L como NO3-N) y el nacimiento prematuro o el tamaño del bebé al nacer.

Joyce58 llevó a cabo un estudio de prevalencia basado en registros asignando mediciones de contaminantes del agua a la dirección residencial materna. Los autores encontraron que una mayor exposición al nitrato en el agua potable se asociaba con un mayor riesgo de rotura de membranas antes del parto (Tabla S2).

No hubo datos suficientes para permitir los análisis de sensibilidad o la evaluación de los gráficos en embudo del sesgo de publicación.

En esta revisión sistemática de evidencia de nueve estudios observacionales de alta calidad y siete de calidad moderada, que involucraron a 7,268,991 participantes, encontramos que el nitrato en el agua potable puede estar asociado con algunos resultados reproductivos y de nacimiento adversos. Los estudios incluidos en el metanálisis encontraron una asociación entre el nitrato en el agua potable y un mayor riesgo de parto prematuro. Tres estudios de cohortes de alta calidad contribuyen a este resultado. Coffman35 vinculó a 1.009.189 nacidos vivos residentes en Dinamarca con el nivel de nitrato en el agua potable en los hogares. Observaron un riesgo creciente de parto prematuro con aumentos de nitrato en el agua del grifo de los hogares a niveles inferiores a los niveles regulatorios actuales. Sherris34, vinculó más de 6 millones de registros de certificados de nacimiento con registros de monitoreo del sistema público de agua en EE. UU. y sugirió una asociación sólida entre el nitrato en el agua del grifo y el riesgo de parto prematuro en análisis internos de la madre. También encontraron un modesto aumento en las probabilidades de parto prematuro con niveles de nitrato por debajo del límite regulatorio. Albouy-Llaty40 vinculó 13.654 pares de madre/recién nacido en Francia con las concentraciones medias de nitrato en el lugar de residencia de la madre y no encontró una relación entre la exposición al nitrato en el agua potable durante el segundo trimestre del embarazo y el parto prematuro.

Nuestro análisis de estudios de casos y controles también mostró que el nitrato en el agua potable puede estar asociado con un mayor riesgo de defectos del tubo neural, con un odds ratio combinado de 1,06 (1,02, 1,10) por cada 1 mg/L de aumento de NO3-N en el agua potable, aunque este hallazgo contrasta con un estudio de cohorte que no muestra asociación lineal36. Sin embargo, nuestros análisis no encontraron una relación entre el nitrato y ningún defecto congénito, ni ningún defecto cardíaco congénito, aunque la inspección visual de las parcelas forestales de los metanálisis muestra asociaciones en su mayoría positivas entre el nitrato y los resultados adversos reproductivos y del nacimiento, pero con amplios intervalos de confianza. Por lo tanto, es posible que haya un pequeño impacto del nitrato en el agua potable sobre estos resultados, pero los estudios disponibles en conjunto no tienen el poder estadístico suficiente para detectar un efecto clínicamente significativo.

Observamos heterogeneidad moderada en algunos de nuestros metanálisis. Varios factores pueden contribuir a los hallazgos inconsistentes entre los estudios. El primer factor son las diferentes características del estudio. En el análisis de nacimientos prematuros, por ejemplo, Albouy-Llaty 2016 se realizó en Francia con una tasa de nacimientos prematuros reportada del 7,5% de todos los nacidos vivos en 201659, mientras que Sherris 2021 se realizó en los EE. UU. con una tasa de nacimientos prematuros reportada de 10,1. % de todos los nacidos vivos en 202060, y Coffman 2022 se realizó en Dinamarca con una tasa de nacimientos prematuros informada del 6,29 % anual entre 2016 y 202061. Además, los tres estudios monitorearon diferentes períodos de exposición: Albouy-Llaty 2016 estimó la exposición a nitratos durante el segundo trimestre del embarazo, mientras que Coffman 2022 y Sherris 2021 midieron la exposición a nitratos durante todo el embarazo. Además, aunque Albouy-Llaty 2016 estudió a 13 481 participantes, solo se incluyeron 4625 participantes en su modelo analítico ajustado, por lo que el poder estadístico fue muy limitado. En comparación, Coffman 2022 analizó datos de 1 009 189 participantes y Sherris 2021 analizó datos de 3 832 090 participantes. Otro factor pueden ser los diferentes modelos estadísticos utilizados y el ajuste por diferentes factores de confusión. Albouy-Llaty 2016 utilizó un modelo de regresión logística multivariable ajustado por zona rural, estación, edad materna, ocupación de la madre, tabaquismo durante el embarazo, familia monoparental, antecedentes de parto prematuro, primiparidad y calidad del seguimiento; Coffman 2022 utilizó modelos de regresión logística generalizada ajustados por la no independencia de los nacimientos de la misma madre y año, sexo, gravidez, urbanicidad y edad materna, tabaquismo, educación, ingresos y situación laboral; Sherris 2021 utilizó una regresión logística de efectos mixtos ajustada por edad materna, paridad, educación, raza, pagador del parto y momento de inicio de la atención. Por lo tanto, sin los datos de los participantes individuales no pudimos investigar más a fondo los efectos no lineales.

Además, los límites de las categorías de exposición fueron diferentes entre los estudios. Para calcular la relación exposición-respuesta al nitrato en el agua potable, nuestro estudio utilizó varias transformaciones. Para el estudio de Albouy-Llaty 2016, al ajustar por factores de confusión, ambas relaciones entre el nacimiento prematuro y el grupo de exposición a nitrato del segundo tercil, y el grupo de exposición a nitrato del tercer tercil no fueron significativas, pero la dirección de los hallazgos fue hacia una relación protectora. efecto. Por lo tanto, el resultado del análisis de regresión de mínimos cuadrados generalizado arrojó pendientes negativas específicas del estudio y el odds ratio para un aumento de 1 mg/l de nitrato indicó un efecto protector. Para el estudio de Sherris 2021, los autores informaron el odds ratio para 1 mg/l, pero para diferentes subgrupos de edad gestacional (20 a 31 semanas de gestación y 32 a 36 semanas de gestación). El estudio de Coffman 2022 informó el odds ratio ajustado por cada 10 mg/l de NO3-. Se agruparon los odds ratios de todos estos subgrupos para obtener los resultados de un aumento de 1 mg/l de nitrato para el parto prematuro en general. Esta estimación combinada indica que el nitrato en el consumo de alcohol podría ser un factor de riesgo de parto prematuro, pero los diversos pasos de conversión pueden reducir la precisión de la estimación.

La ingesta periconcepcional de ácido fólico reduce el riesgo de que las mujeres tengan un bebé afectado por defectos del tubo neural62. Los hallazgos inconsistentes para los defectos del tubo neural de los estudios de cohortes36 y de casos y controles28,44,45 pueden deberse a los diferentes años de determinación de los resultados, ya que es probable que más mujeres embarazadas recibieron ácido fólico en los estudios posteriores. Sin embargo, Stayner 2022 incluyó a todos los bebés únicos nacidos en Dinamarca entre 1991 y 2013, donde se recomienda el ácido fólico periconcepcional desde 199763. Los tres estudios de casos y controles incluyeron bebés nacidos en EE. UU. entre 1989 y 1991, 1995–2000 o 1997–2005. Estados Unidos recomendó la ingesta periconcepcional de ácido fólico en 199264 e implementó la fortificación obligatoria de los cereales con ácido fólico en 199865.

Los niveles de nitrato en el agua potable informados en los diferentes estudios varían, pero la mayoría de los estudios de alta calidad investigaron niveles que estaban dentro del nivel de nitrato recomendado por la OMS (11,3 mg/L NO3-N). Sin embargo, Sherris, quien informó una relación entre la exposición alta a nitratos y el parto prematuro14 seleccionó el límite de exposición alta como > 10 mg/L NO3-N y el límite de exposición mediana como 5 mg/L NO3-N para corresponder al nivel de MCL. y la mitad del nivel de MCL respectivamente para nitrato en el agua potable en EE. UU., aunque solo el 0,6% de la población estuvo expuesta a este nivel. Además, el estudio ecológico de Blake et al.50, que no encontró una asociación entre el parto prematuro y el nivel peligroso de nitrato en el agua potable, también evaluó la exposición al nivel peligroso de nitrato en el agua potable de 10 mg/L NO3-N. El nivel máximo de nitrato en el agua potable (19,3 mg/L NO3-N) informado en los dos estudios transversales55,56 fue casi equivalente al doble del MCL estadounidense de 10 mg/L NO3-N, pero el 75% de la población en la región de estudio estuvo expuesta a < 2,44 mg/L NO3-N. Croen45 encontró que la exposición al nivel más alto de nitrato, que estaba por encima del MCL de EE. UU., se asociaba con un mayor riesgo de anencefalia, pero sólo el 3% de la población incluida estuvo expuesta a este nivel.

Parte del agua potable se bombea desde el suelo, otra se origina como agua superficial en arroyos y ríos. Aproximadamente la mitad del agua potable de Nueva Zelanda se bombea del suelo y el resto proviene de fuentes superficiales66. En EE. UU., más sistemas de agua utilizan agua subterránea (78%) en lugar de agua superficial como fuente, pero más personas (68%) reciben su agua de un sistema abastecido por agua superficial67.

El agua subterránea se recarga desde la superficie, predominantemente mediante la lluvia, pero también puede recibir filtraciones de ríos y lagos4. Los proveedores de agua potable en Nueva Zelanda no están obligados a monitorear o informar de manera rutinaria los niveles de nitrato si previamente se ha encontrado que los niveles están por debajo de 25 mg/L como NO3-68. Richard69 estimó la variabilidad de los niveles de nitrato en el agua potable en Nueva Zelanda y encontró que los niveles de nitrato en el agua potable de suministros registrados oscilaban entre menos de la detección (< 0,01 mg/L) y 41,8 mg/L como NO3-. Más del 60% de la población estuvo expuesta a menos de 2 mg/L como NO3-, el 8,2% de la población estuvo expuesta a más de 5 mg/L como NO3-, el 2,2% estuvo expuesta a más de 10 mg/L como NO3-, y el 0,1% de la población estuvo expuesta a más de 25 mg/L como NO3-69. Aunque el nivel de nitrato en el agua subterránea de Nueva Zelanda es inferior al nivel recomendado por la OMS, las tendencias a largo plazo (10 años, 2009-2018) mostraron que entre el 28 % y el 35 % de los sitios tenían niveles crecientes de nitrato con el tiempo70. Además, la contaminación por nitratos presente en las aguas subterráneas probablemente permanecería allí durante años o décadas, por lo que es probable que las exposiciones identificadas sigan aumentando si no se utilizan tecnologías de eliminación de nitratos71.

Un informe reciente estimó que, si bien los neozelandeses tienen una exposición a los nitratos del agua potable similar a la de la mayoría de los demás países, la ingesta total de nitratos del agua potable es inferior al 10%3. Si bien esto es digno de mención, las conclusiones extraídas del informe deben interpretarse con cautela ya que los datos analizados datan de hace más de diez años y el resultado de interés se limitó al riesgo de cáncer colorrectal en lugar de resultados perinatales adversos. A medida que aumentan las concentraciones de nitrato en el agua potable, contribuirá con una mayor proporción de la ingesta total de nitrato, lo que potencialmente hará que esta exposición sea de mayor importancia para la salud pública y reproductiva en general.

Se necesitan estudios epidemiológicos amplios y de alta calidad para evaluar más a fondo cualquier asociación con los resultados perinatales y la exposición a nitratos del agua potable. En los EE. UU., todos los sistemas públicos de agua deben ser monitoreados al menos una vez al año para determinar el cumplimiento del MCL de nitrato de 10 mg/L como NO3-N72. Sin embargo, las concentraciones de nitrato en Nueva Zelanda no se controlan periódicamente si son inferiores al 50 % del MAV68, y no existe un repositorio nacional de datos de exposición a nitratos para la población de Nueva Zelanda69. En los estudios de alta calidad publicados recientemente, Sherris 2021 incluyó alrededor de 6 millones de participantes y Coffman 2021 incluyó 852 348 participantes. En Nueva Zelanda se producen alrededor de 58.000 nacimientos al año y la tasa estimada de nacimientos prematuros es del 7,4%73. Por lo tanto, será difícil alcanzar un tamaño de muestra adecuado para sacar conclusiones confiables sobre la exposición a nitratos y los resultados reproductivos, ya que esto requeriría comparar al menos los datos de nacimiento de 15 años con la exposición individual o regional a nitratos en el agua potable. Esta cuestión del poder muy limitado para detectar tamaños de efectos pequeños es un problema en muchas otras regiones más pequeñas, lo que dificulta la investigación de los efectos de los nitratos en los suministros locales de agua potable.

Dos revisiones sistemáticas anteriores han evaluado la asociación entre la ingesta materna de nitrato y el riesgo de defectos del tubo neural30, y entre la ingesta materna de nitrato y el riesgo de defectos congénitos y parto prematuro31. No informaron ninguna asociación entre la ingesta materna de nitratos y el riesgo de parto prematuro, deficiencia de extremidades, labio hendido y defectos del tubo neural mediante un metanálisis alto versus bajo. Sin embargo, el análisis no lineal mostró que el riesgo de defectos del tubo neural aumentaba al aumentar la ingesta de nitrato en la dieta materna > 3 mg/día, y hubo una correlación positiva entre la ingesta de nitrato y los defectos cardíacos a través de un metanálisis alto versus bajo, con cada 0,5 adicional. mg/día de ingesta materna de nitrato aumenta el riesgo de defectos cardíacos. Estas dos revisiones sistemáticas evaluaron la ingesta materna de nitratos en la dieta, incluido el nitrato del agua potable, los alimentos o los medicamentos. Sin embargo, hubo cierta superposición de participantes entre los estudios incluidos que utilizaron la misma cohorte, y algunos participantes se contaron más de una vez, lo que podría dar lugar a una sobreestimación de los efectos.

Esta revisión tiene algunas limitaciones. En primer lugar, la mayoría de los estudios se llevaron a cabo en Estados Unidos y Europa. Dado que los niveles de nitrato en el agua potable varían ampliamente entre diferentes regiones y países, los resultados de estos estudios deben interpretarse con cautela cuando se extrapolan a otras regiones. En segundo lugar, los estudios incluidos en esta revisión sistemática no tienen en cuenta de manera consistente otros posibles factores de confusión, como la dieta materna, el uso de fármacos nitrosables y la ingesta de antioxidantes. En tercer lugar, la concentración de nitrato en el agua a menudo fluctúa según la estación1. No todos los estudios incluidos en esta revisión tuvieron en cuenta la variación estacional del nitrato en la medición de la exposición o como un factor en el modelo ajustado. El nitrógeno muestra relaciones estacionales significativas con la agricultura de alta intensidad, y la diferencia entre la calidad del agua en verano e invierno aumenta a medida que aumenta la proporción de agricultura de alta intensidad en una cuenca. Por ejemplo, los modelos espaciales en Nueva Zelanda mostraron que las regiones dominadas por la agricultura de alta intensidad suelen tener peor claridad, turbiedad y concentraciones de nutrientes en invierno que en verano74. En cuarto lugar, en el metanálisis de estudios observacionales, resulta difícil o imposible identificar estudios no publicados, ya que el registro previo de un protocolo no es obligatorio75. Finalmente, de todos los resultados preespecificados, sólo unos pocos resultados pudieron incorporarse a un metanálisis para ayudar a determinar la asociación general. Dieciséis estudios han evaluado el nitrato en el agua potable y los resultados adversos reproductivos y del parto, pero el número de estudios de cualquier resultado individual fue limitado. Aunque algunos resultados se informaron en más de un estudio, los estudios que utilizaron diferentes diseños no se pueden combinar.

Concluimos que actualmente existe evidencia suficiente de una posible asociación entre el nitrato en el agua potable y el parto prematuro y anomalías congénitas específicas, para justificar el monitoreo y el informe de la exposición a los nitratos, y una revisión periódica a medida que haya nueva evidencia disponible.

El estudio se informó de acuerdo con las directrices PRISMA (Nota S1)76. El protocolo de revisión no se registró pero se preparó antes de realizar la revisión (Nota S2).

Tipo de estudios: fueron elegibles los ensayos aleatorios, los estudios de cohortes y de casos y controles publicados en inglés que informaran sobre la relación entre la ingesta de nitratos del agua potable y el riesgo de resultados perinatales.

Tipo de participantes: mujeres embarazadas y sus bebés.

Tipo de intervención: la exposición de interés es la ingesta de nitratos del agua potable durante el período prenatal.

Tipo de medida de resultado:

Resultado primario: una combinación de cualquiera de los siguientes resultados: parto prematuro; lactante pequeño para su edad gestacional (PEG); lactante con bajo peso al nacer; aborto espontáneo; nacimiento de un niño muerto; y muerte neonatal.

Medidas de resultado secundarias: Para bebés: parto prematuro, PEG, bajo peso al nacer, muerte fetal, muerte neonatal, muerte perinatal, hipoglucemia, necesidad de asistencia respiratoria después del nacimiento, infección, anomalía congénita, enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, enfermedad pulmonar neonatal. ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN), ictericia, metahemoglobinemia (según la definición de los autores).

Para mujeres: cualquier complicación del embarazo (aborto espontáneo, presión arterial alta, preeclampsia, diabetes gestacional, infección, hemorragia obstétrica; según lo definen los autores).

Realizamos una búsqueda exhaustiva en bases de datos desde su inicio hasta el 30 de noviembre de 2022, que incluyen: Ovid MEDLINE a través de PubMed, Embase, CINAHL, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL, edición actual) en la Biblioteca Cochrane, Web of Science, Scopus, GEOBASE y Base de datos de ciencias agrícolas y ambientales de ProQuest, utilizando términos de búsqueda exclusivos del tema de revisión (Nota S3). Se realizaron búsquedas utilizando ortografía inglesa y estadounidense. No aplicamos restricciones de idioma, pero solo se incluyeron artículos de texto completo en inglés. Además, revisamos las listas de referencias de todos los artículos identificados en busca de artículos relevantes no identificados en la búsqueda principal.

Dos autores (LL y SSC) evaluaron y valoraron de forma independiente los estudios recuperados mediante COVIDENCE, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión y, si fue necesario, mediante discusión con un tercer autor de la revisión (JH).

La selección de estudios siguió los siguientes pasos:

Importe todos los registros de la base de datos a COVIDENCE (https://www.covidence.org/).

Busque títulos y resúmenes para seleccionar informes relevantes y excluir estudios que no sean relevantes para esta revisión.

Examinar los estudios de texto completo para verificar el cumplimiento de los criterios de elegibilidad para esta revisión.

Tomar decisiones finales sobre la inclusión del estudio y proceder a la recolección de datos.

Registramos el proceso de selección con suficiente detalle para completar un diagrama de flujo PRISMA.

Desarrollamos un formulario de datos (Nota S4) para extraer datos de los estudios elegibles. La información extraída incluyó: detalles de las fuentes, evaluación de elegibilidad, detalles metodológicos, características de los participantes, detalles de la intervención y resultados informados.

Evaluamos la calidad de los estudios de casos y controles y de cohortes según la Escala de Newcastle-Ottawa (NOS)77. La NOS evalúa nueve ítems metodológicos y su presentación de informes (selección de participantes, comparabilidad de grupos y determinación de exposición/resultado), con valores ≥ 7 compatibles con buena calidad del estudio (menor sesgo, los resultados se consideran válidos), entre 2 y 7 con moderada calidad del estudio (susceptible a algún sesgo pero probablemente no suficiente para invalidar los resultados), y ≤ 2 con mala calidad del estudio (sesgo significativo que puede invalidar los resultados).

Planeamos evaluar la calidad de los ensayos aleatorios utilizando los métodos especificados en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones78: (1) generación de secuencia aleatoria (sesgo de selección); (2) ocultamiento de la asignación (sesgo de selección); (3) cegamiento de los participantes, el personal y la evaluación de resultados (sesgo de realización y detección); (4) datos de resultados incompletos (sesgo de deserción); (5) información selectiva (sesgo de información); (6) otros sesgos (verificación de sesgos debidos a problemas no cubiertos por los puntos (1) a (5) anteriores).

Los valores de nitrato en los análisis se expresan como nitrógeno nitrato (NO3-N). Convertimos los valores de nitrato (NO3- mg/L) de los estudios incluidos a nitrato-nitrógeno (NO3-N mg/L) multiplicando 0,22591.

Se examinaron las relaciones entre la ingesta de nitratos del agua potable y el riesgo de resultados adversos en el parto en función del tamaño del efecto. Se extrajeron (tanto crudos como ajustados) la ingesta de nitrato del agua potable, los odds ratios (OR), los riesgos ratios (RR), los Hazard ratios (HR), con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Debido a que diferentes estudios utilizaron diferentes categorías de exposición y presentaron datos de diversas maneras, agrupamos el riesgo específico del estudio por aumento de mg/L de nitrato para cada resultado, utilizando el punto medio de cada categoría de exposición informada. Si se dieron los límites inferior y superior de la categoría, el punto medio de ingesta de nitrato en el agua potable se calculó como: punto medio de ingesta = (límite inferior + límite superior) dividido por 2. Si se proporcionó el punto medio de ingesta, los datos se utilizaron directamente . Si no se proporcionaba el intervalo para alguna categoría de ingesta de nitratos, asignamos un valor siguiendo los algoritmos sugeridos por Il'yasova et al.79. Para la categoría superior abierta, asignamos el valor de su límite inferior más el ancho del intervalo anterior (segundo al más alto). Para la categoría inferior abierta, asignamos el valor de su límite superior menos la mitad del ancho del siguiente intervalo (segundo al más bajo). Si el rango de la categoría abierta inferior era menor que la mitad del ancho del siguiente intervalo (segundo al más bajo), asignamos el valor de la mitad del límite superior.

Se utilizó un análisis de regresión de mínimos cuadrados generalizado para generar pendientes específicas del estudio que representan el aumento estimado en el log odds ratio (OR) por aumento de mg/l en la concentración de nitrato en el agua potable y los errores estándar para estas pendientes. Luego se utilizaron las pendientes específicas del estudio y sus errores estándar para calcular las OR y los intervalos de confianza (IC) del 95 % por mg/l de aumento de nitrato para cada resultado. Cuando se proporcionó el OR por mg/L, los datos se utilizaron directamente. Luego incorporamos el OR por mg/L en el metanálisis utilizando un modelo de efectos aleatorios para derivar una estimación agrupada ponderada con IC del 95 % basada en el método de DerSimonian y Laird80.

También calculamos los OR combinados para el nivel de exposición más alto en comparación con el más bajo, y para todos los niveles de exposición combinados por encima del nivel de exposición más bajo en comparación con el nivel de exposición más bajo utilizando modelos de efectos aleatorios.

Se utilizó un modelo de efectos aleatorios en lugar de un modelo de efectos fijos para tener en cuenta la variación tanto dentro como entre estudios. Las pruebas de heterogeneidad se realizaron utilizando el estadístico I-cuadrado y Q, y la heterogeneidad significativa se definió como I2 > 50% o p < 0,1078. Se planificó evaluar el sesgo potencial debido a los efectos de los estudios pequeños mediante la inspección visual de los gráficos en embudo cuando había más de diez estudios. Se planificó realizar análisis de sensibilidad examinando sólo los estudios considerados de buena calidad.

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico Stata (versión 14, STATA).

Los metadatos, junto con las instrucciones para el acceso a los datos, están disponibles en el repositorio de datos de investigación de la Universidad de Auckland, Figshare (https://auckland.figshare.com). Las solicitudes de acceso a los datos deben enviarse al Comité de Acceso a los Datos a través de [email protected]. Los datos se compartirán con investigadores que proporcionen una propuesta metodológicamente sólida y cuenten con la aprobación ética e institucional adecuada. Los investigadores deben firmar y cumplir el Acuerdo de acceso a datos que incluye el compromiso de utilizar los datos únicamente para la propuesta especificada, almacenarlos de forma segura y destruirlos o devolverlos una vez finalizado el proyecto. El Comité de Acceso a Datos se reserva el derecho de cobrar una tarifa para cubrir los costos de hacer que los datos estén disponibles si es necesario.

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Nos gustaría agradecer al Dr. Sayali Pendharkar y al Dr. Ian Town del Ministerio de Salud de Nueva Zelanda por su ayuda con la interpretación de los hallazgos, y a la Sra. Anne Wilson y la Sra. Alissa Hackett de la Universidad de Auckland por su ayuda con el desarrollo de las estrategias de búsqueda.

Un informe (https://cdn.auckland.ac.nz/assets/liggins/docs/nitrate-contamination-in-drinking-water-and-adverse-reproductive-outcomes/nitrate-contamination-in-drinking-water-and -adverse-reproductive-outcomes.pdf) en el que se basa parte de este manuscrito fue preparado bajo contrato (Número 369052-00) con el Ministerio de Salud de Nueva Zelanda. Las opiniones de los autores no representan necesariamente las opiniones o políticas del Ministerio de Salud de Nueva Zelanda. El Ministerio no ofrece ninguna garantía, expresa o implícita, ni asume responsabilidad alguna por el uso o la confianza en el contenido de este informe.

El trabajo fue financiado en parte por el Ministerio de Salud de Nueva Zelanda. El financiador/patrocinador no participó en el trabajo.

Instituto Liggins, Universidad de Auckland, Auckland, Nueva Zelanda

Luling Lin, Sophie St Clair, Greg D. Gamble, Caroline A. Crowther, Frank H. Bloomfield y Jane E. Harding

Colegio de Parteras de Nueva Zelanda, 376 Manchester Street, Richmond, Christchurch, 8014, Nueva Zelanda

Lesley Dixon

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Correspondencia a Jane E. Harding.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Lin, L., St Clair, S., Gamble, GD y col. Contaminación por nitratos en el agua potable y resultados adversos en la reproducción y el parto: una revisión sistemática y un metanálisis. Representante científico 13, 563 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-022-27345-x

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Recibido: 06 de septiembre de 2022

Aceptado: 30 de diciembre de 2022

Publicado: 11 de enero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-27345-x

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